A série passa-se no espaço sideral. O primeiro jogo é jogado a bordo da USG Ishimura, uma nave espacial em órbita de um planeta distante chamado Aegis VII, movendo-se para uma colônia no próprio planeta. O segundo jogo está situado no Sprawl Titan, uma cidade em uma lua de Saturno. Prequelas e sequelas ocorrem em um desses dois ambientes. Dead Space 3 ocorre principalmente em Tau Volantis, um planeta coberto de gelo, cuja colônia ficou no escuro há 200 anos atrás e nunca mais se ouviu falar dela.

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