Ang bayan ng San Isidro ay dating sakop ng Pampanga, kasabay ng mga bayan ng Gapan, Cabiao, Aliaga, at San Antonio ito ay inilipat sa Nueva Ecija noong 1848.

Naging Kapitolyo ito ng Nueva Ecija sa loob ng anim napung taon mula 1852 hanggang 1912.