Akcja rozgrywa się w roku 2241, 80 lat po wydarzeniach znanych w Falloucie. Wioska Arroyo – założona przez głównego bohatera poprzedniej części gry, po dziesięciu latach suszy staje na krawędzi wymarcia. Gracz wciela się w rolę Wybrańca, któremu starszyzna dała zadanie znalezienia urządzenia przeznaczonego do naprawy świata po zagładzie nuklearnej – Garden Of Eden Creation Kit (w skrócie G.E.C.K.)