Venti anni dopo le vicende di Aspen, Lloyd è ricoverato in una clinica psichiatrica e Harry, tutti i mercoledì, gli fa visita. Ad un certo punto, tuttavia, lloyd si risveglia dal suo stato catatonico e rivela di aver solo giocato uno scherzo all'amico. I due, usciti dalla clinica, ritornano al loro appartamento di Providence e qui Harry rivela a Lloyd di avere urgente bisogno di un trapianto di rene. I due si mettono quindi sulle tracce dei genitori di Harry, ma scoprono dai suoi genitori adottivi che quelli naturali sono morti. L'anziana coppia, tuttavia, consegna ad Harry un pacco di lettere e da una cartolina del 1991 intendono che Harry ha una figlia, nata dalla relazione con Frida Felcher.

I due riescono a ritrovarla e scoprono che la bimba è andata in adozione ad un grande scienziato. I tre riescono a trovare l'indirizzo e Harry e Lloyd partono. La compagna dell'uomo e il suo tuttofare sono in combutta per ucciderlo e intascare l'eredità, ma quando Harry e Lloyd arrivano a casa sua lo scienziato li incarica di consegnare alla figlia Penny, che si trova a El Paso alla Ken Convention per ritirare un riconoscimento per lui, un pacchetto contenente la sua più importante scoperta. I due partono assieme al tuttofare, che assieme alla donna ha deciso di ucciderli per ottenere i profitti dell'invenzione ma durante il viaggio rimane ucciso sotto un treno merci su di un passaggio a livello. Il suo posto nel piano verrà tuttavia preso dal suo gemello.

Harry e Lloyd riescono ad arrivare a El Paso e a conoscere Penny, di cui Lloyd si innamora perdutamente; Harry tuttavia gli dice che sua figlia deve frequentare qualcuno di meglio di uno come lui. Alla convention arriva anche Frida, che ritrova la figlia. Le due, assieme a Lloyd (che si è fatto asportare un rene per l'amico in Messico) e Harry, vengono presi in ostaggio dalla moglie del professore e dal fratello del tuttofare, ma l'FBI fa irruzione e lo scienziato svela il suo piano per far arrestare i due, essendosi accorto che la donna avvelenava i suoi pasti.

Il contenuto del pacco si rivela essere dei semplici cupcakes mentre all'ospedale Harry rivela a Lloyd di aver solo finto di aver bisogno del rene per vendicarsi dello scherzo ventennale della clinica. Frida, infine, rivela che il padre di Penny è "Pistolino", vecchio amico di Harry e Lloyd (che in realtà non hanno mai fatto sesso con lei) deceduto anni prima. Penny conosce i suoi nonni paterni mentre Harry e Lloyd riprendono la loro vita insieme.