O jogo será ambientado na Bolívia, que no jogo é o maior fornecedor de drogas do mundo. A droga produzida na Bolívia é controlada por um cartel chamado Santa Blanca, essa organização é muito poderosa e tem causado a desestabilização da região. O aumento do poder destes cartéis da droga se torna uma ameaça ao mundo e ao Governo dos Estados Unidos. Como resultado, o Exército dos Estados Unidos envia uma unidade de operações especiais de elite chamada "Ghosts" para destruir e revelar a conexão entre o cartel de drogas e o governo local.

O único jeito de parar Santa Blanca de uma vez é desmantelando-o completamente, pedaço por pedaço.

O cartel e organizado em 4 pedaço:

1 - Produção
2 - Contrabando
3 - Segurança
4 - Influência