Akcja toczy się w uniwersum „The Walking Dead”, ale fabuła gry jest niepowiązana z serialem. Głównym bohaterem jest Lee Everett, którego spotykamy w czasie jego transportu do więzienia. W czasie podróży wydarza się jednak coś niespodziewanego: martwi powstają, a Lee już od pierwszych minut musi walczyć o życie. Nie docieramy z naszą postacią do więzienia, ale spotykamy ośmioletnią dziewczynkę, Clementine, której rodzice zginęli w innym mieście. Lee postanawia zaopiekować się dziewczynką i tutaj właśnie ujawnia się charakter tej historii. „The Walking Dead” nie jest bowiem grą o przetrwaniu w świecie ogarniętym zarazą, lecz opowieścią o wychowaniu.